Empezó con dos de sus hermanas formando The Stafford Sisters, pasando posteriormente a formar parte de The Pied Pipers, que grabaron canciones para películas, actuaban en emisoras de radio, grabaron varios discos y cantaron junto a Frank Sinatra en sus primeros trabajos.
En 1944 empieza una fructífera carrera en solitario, aunque algunos de sus duos con otros cantantes le dieron muchos éxitos; actuó junto a Frankie Laine o Gordon Mac Rae, pero su más conocida canción es "You belong to me" (1952), que no era un tema original suyo, pero su cover fué el más recordado.
La lista de versiones de la canción es muy extensa, pero baste como ejemplo algunos artistas que también la han cantado: Paul Anka, Dean Martin, Ella Fitzgerald, Petula Clark, Carla Bruni o La Orquesta Mondragón.
Jo Stafford y el cantante y caricaturista Red Ingle grabaron muchos discos asumiendo la identidad ficticia de Jonathan y Darlene Edwards, cantando mal adrede en tono de parodia; curiosamente, tuvieron un gran éxito comercial y de público con esos discos, y estuvieron juntos hasta 1977, en que salió al mercado su último trabajo, una versión cómica de "Stayin' alive" de The Bee Gees.
Murió en 2008 a la edad de 90 años.
